近日，有機(jī)電子與信息顯示國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和生物智能材料與診療技術(shù)國(guó)家級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育建設(shè)點(diǎn)汪聯(lián)輝教授、晁潔教授和高宇副教授帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種智能DNA溶栓納米機(jī)器，可在血管內(nèi)復(fù)雜病生理環(huán)境下識(shí)別血栓的生物標(biāo)志物凝血酶，并通過(guò)針對(duì)凝血酶濃度的邏輯運(yùn)算區(qū)分血栓和傷口凝塊，實(shí)現(xiàn)靶向血栓的精準(zhǔn)給藥，相關(guān)工作以“An intelligent DNA nanodevice for precision thrombolysis”為題發(fā)表在Nature Materials期刊。汪聯(lián)輝教授、晁潔教授、高宇副教授為論文的共同通訊作者，博士生印玨、王思雨、王嘉輝為論文共同第一作者。
由血栓造成的血管阻塞性疾病已超越癌癥成為全球致死率最高的疾病，是危及人類(lèi)的頭號(hào)殺手。溶栓治療是當(dāng)前臨床針對(duì)中風(fēng)、心梗、肺栓塞等急性血栓的首選治療方案，以組織纖溶酶原激活劑tPA為代表的溶栓藥物可激活體內(nèi)纖溶酶，從而溶解血栓的主要成分纖維蛋白。然而溶栓藥物是一把雙刃劍，過(guò)度激活的纖溶酶會(huì)無(wú)差別溶解纖維蛋白導(dǎo)致機(jī)體凝血功能異常，造成嚴(yán)重的出血并發(fā)癥而危及生命。因此，實(shí)現(xiàn)只針對(duì)血栓的精準(zhǔn)給藥是未來(lái)溶栓治療的發(fā)展方向，為更多血栓患者的治療和康復(fù)帶來(lái)希望。1959年著名物理學(xué)家費(fèi)曼曾預(yù)言“可吞下的外科醫(yī)生”，設(shè)想了可注射的微型機(jī)器在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。DNA納米技術(shù)以人體的四種堿基為基本單元，精確構(gòu)筑功能模塊并通過(guò)有序自組裝可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)執(zhí)行系列任務(wù)的納米機(jī)器。
團(tuán)隊(duì)研究人員首先基于DNA折紙技術(shù)構(gòu)建了90×60納米的矩形納米片，并在其表面實(shí)現(xiàn)溶栓藥物tPA分子空間和數(shù)量上的精準(zhǔn)可控裝載。隨后利用DNA三鏈結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了可邏輯運(yùn)算的DNA納米鎖，將矩形納米片卷曲關(guān)閉形成納米管以保護(hù)藥物活性。含有凝血酶適配體的DNA納米鎖是溶栓納米機(jī)器的計(jì)算核心，按照設(shè)定順序自動(dòng)執(zhí)行針對(duì)凝血酶的追蹤識(shí)別、邏輯運(yùn)算和響應(yīng)打開(kāi)的系列任務(wù)。針對(duì)血栓和傷口凝塊中凝血酶濃度的差異，裝備有特定凝血酶濃度閾值控制器的DNA納米溶栓機(jī)器首次在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)針對(duì)凝血酶濃度的邏輯運(yùn)算，可準(zhǔn)確區(qū)分正常纖維蛋白凝塊及血栓，顯著降低了溶栓藥物造成的凝血異常，實(shí)現(xiàn)智能化的精準(zhǔn)給藥，并在腦中風(fēng)、肺栓塞、頸動(dòng)脈及腿靜脈血栓動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證。
基于DNA納米技術(shù)的智能DNA溶栓納米機(jī)器
相較于臨床溶栓藥物tPA，智能DNA溶栓納米機(jī)器在腦中風(fēng)及肺栓塞的溶栓效率分別提高了3.7倍和2.1倍；完全溶栓劑量相較于tPA降低了6倍；顯著降低了臨床溶栓藥物導(dǎo)致的凝血異常，從而將腦中風(fēng)的治療窗口期從癥狀發(fā)生后的3小時(shí)延長(zhǎng)到6小時(shí)，有望顯著提高腦中風(fēng)患者接受溶栓治療并獲益的人數(shù)。DNA溶栓納米機(jī)器由人體的堿基構(gòu)成，可由人體內(nèi)酶降解并經(jīng)肝腎代謝，因此具有優(yōu)異的生物相容性，臨床轉(zhuǎn)化前景好。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在未來(lái)3至5年內(nèi)完成智能DNA溶栓納米機(jī)器在大型動(dòng)物模型中的藥效及安全性評(píng)估、DNA溶栓納米機(jī)器的成藥性研究及規(guī)模化生產(chǎn)工藝優(yōu)化，積極申報(bào)臨床試驗(yàn)并力爭(zhēng)獲得臨床試驗(yàn)批件。
該工作得到了國(guó)家基礎(chǔ)科學(xué)中心、國(guó)家自然科學(xué)基金和江蘇省前沿引領(lǐng)技術(shù)基礎(chǔ)研究專(zhuān)項(xiàng)等項(xiàng)目支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41563-024-01826-y
（撰稿：高宇 初審：高志華、凌海峰 編輯：王存宏 審核：張豐）